begann ihre Laufbahn als Musiktheaterregisseurin mit einer Inszenierung von Mozarts "Le nozze di Figaro" am Teatro Colón in der kolumbianischen Hauptstadt Bogotá. Große internationale Erfolge feierte sie mit "Der Kaiser von Atlantis" und "Die sieben Todsünden" am Théâtre de la Monnaie in Brüssel. Beide Produktionen wurden anschließend u. a. auch in Antwerpen, Liège, Lissabon, Tel Aviv und beim Festival in Sarajewo gezeigt. Darüber hinaus wird sie regelmäßig von namhaften Opernhäusern im In- und Ausland verpflichtet, darunter das Teatro La Fenice in Venedig, die Houston Grand Opera, die Staatsoper Hamburg und das Kongelige Teater Kopenhagen. Sabine Hartmannshenn drängt in ihren Arbeiten auf Wahrhaftigkeit und auf eine moderne Personenführung. Sie orientiert sich dabei gleichzeitig konsequent an der Musik. Ihre umjubelte "Lulu" an der Oper Göteborg wurde von der Kritik in Schweden zur Produktion des Jahres 2002 gewählt. Die englische Fachzeitschrift "Opera Now" würdigte diese Inszenierung als europaweit sehenswerteste "Lulu"-Produktion der Spielzeit 2001/2002. Die Norske Opera in Oslo übernahm ihren "Werther", den sie am Staatstheater Nürnberg inszeniert hatte. Weitere Erfolgsproduktionen waren Hans Werner Henzes Oper "Phaedra" an der Deutschen Oper am Rhein Düsseldorf/Duisburg als Beitrag zur Kulturhauptstadt 2010 und die Händel-Oper "Rinaldo" an der Oper Köln. Wichtige Inszenierungen der letzten Jahre waren "Falstaff" und "Die Fledermaus" am Deutschen Nationaltheater Weimar, "The Rake’s Progress" und "Lohengrin" an der Deutschen Oper am Rhein, "Il Trittico" an der Oper Köln, "Peter Grimes" an der Staatsoper Hamburg, Delius‘ "A village Romeo and Juliet" am Theater Bielefeld, sowie "Im weißen Rössl" am Theater Bern.
Am Theater Chemnitz inszenierte sie einen vielbeachteten „Siegfried“ und an der Potsdamer Winteroper „Theodora“.

Parallel zu ihren Regiearbeiten hatte Sabine Hartmannshenn mehrere Semester lang einen Lehrauftrag für Szenische Gestaltung an der Musikhochschule Köln inne. Derzeit ist sie Lehrbeauftragte für Szenografie an der FH Dortmund und für Szenischen Unterricht an der Robert-Schumann-Hochschule in Düsseldorf.