Für zehn Jahre war Barrie Kosky Intendant und Chefregisseur der Komischen Oper Berlin. Am Ende seiner ersten Spielzeit wurde die Komische Oper Berlin in der Kritikerumfrage der Zeitschrift Opernwelt zum Opernhaus des Jahres gewählt, 2016 wurde er in derselben Umfrage zum Regisseur des Jahres ernannt. 2014 erhielt er den International Opera Award als Regisseur des Jahres, im darauffolgenden Jahr wurde die Komische Oper Berlin mit dem International Opera Award in der Kategorie Ensemble des Jahres ausgezeichnet.

Dort inszenierte er zahlreiche Produktionen, wie „Die Zauberflöte“ (zusammen mit »1927«), deren Vorstellungen inzwischen weltweit von mehr als 350.000 Zuschauer*innen auf drei Kontinenten besucht wurden, Die Monteverdi-Trilogie, „Ball im Savoy“, „West Side Story“, „Moses und Aron“, „Les Contes d'Hoffmann“, „Jewgeni Onegin“, „Die Perlen der Cleopatra“, „Der Jahrmarkt von Sorotschinzi“ sowie „Castor et Pollux“ (Koproduktion mit der English National Opera), die 2012 mit dem Laurence Olivier Award als beste neue Opernproduktion ausgezeichnet wurde, „Pelléas et Mélisande“, „Anatevka“ und „Die Nase“ (2016 für das Royal Opera Hause, Covent Garden).Seit Sommer 2022 übernimmt Barrie Kosky als Hausregisseur für fünf Spielzeiten jeweils zwei Inszenierungen pro Jahr.

Engagements als Opernregisseur führten Barrie Kosky u. a. an die Bayerische Staatsoper München („Die schweigsame Frau“ und „Der feurige Engel“), zum Glyndebourne Festival („Saul“), an die Oper Frankfurt („Dido und Aeneas/Herzog Blaubarts Burg“ und „Carmen“), die Dutch National Opera („Armide“), an das Opernhaus Zürich („La fanciulla del West“ und „Macbeth“), an das Royal Opera Hause, Covent Garden („The Nose“) sowie zu den Bayreuther Festspielen („Die Meistersinger von Nürnberg“). Seine Inszenierungen wurden außerdem an der Los Angeles Opera, English National Opera in London, Wiener Staatsoper, Oper Graz, Staatsoper Hannover, am Teatro Real Madrid, Theater Basel, Aalto Theater Essen, Deutschen Theater Berlin sowie am Schauspielhaus Frankfurt gezeigt. Seine Produktion von Saul für das Glyndebourne Festival eröffnete das Adelaide Festival 2017.

Barrie Kosky war 1996 Künstlerischer Leiter des Adelaide Festivals in Australien und inszenierte an der Opera Australia, Sydney Theatre Company, Melbourne Theatre Company und bei den internationalen Festivals in Sidney und Melbourne. Von 2001 bis 2005 war er Ko-Intendant des Schauspielhauses Wien.